新闻网讯 近日，药学院张勇慧教授、叶英副教授、刘俊军副教授等在抗肿瘤天然产物Emestrin A的生物合成研究中取得进展，相关成果以“双功能P450催化埃美斯特菌素A生物合成中的顺序羟基化与大环化反应”（Bifunctional P450 Catalyzes Sequential Hydroxylation and Macrocyclization in Emestrin A Biosynthesis ）为题，在线发表于国际期刊《美国化学会催化》（ACS Catalysis）。

Emestrin A是一类具有显著抗肿瘤活性的真菌天然产物，其分子结构中包含一个独特而复杂的“大环”骨架。这一结构被认为与其生物活性密切相关，但长期以来，该大环是如何在生物体内形成的一直缺乏直接实验依据，成为限制相关研究和应用的科学问题。

研究首次系统揭示Emestrin A 生物合成后期的关键反应过程。研究团队在解析相关基因簇的基础上，发现并鉴定了一种功能独特的细胞色素 P450 酶——EmeQ。该酶能够在一次催化过程中，连续完成两个不同类型的化学反应，直接驱动复杂大环结构的形成。这种“一酶多能”来完成酚偶联的催化方式在天然产物研究中十分少见。

进一步研究表明，EmeQ通过灵活的底物结合方式完成连续两步反应的催化。通过对关键氨基酸位点进行理性改造，研究人员实现对其催化功能的“重编程”，使其分别只执行其中一种反应。这一发现不仅加深了对天然酶催化机制的理解，也展示了其在酶工程和合成生物学中的应用潜力。

图为Emestrin A的后期生物合成途径。其中EmeQ催化了连续两步氧化反应，完成大环环化。

此外，研究团队比较多种结构相关化合物的抗肿瘤活性，结果表明大环结构上特定羟基修饰对维持生物活性具有重要作用，为后续药物结构优化提供了构效关系数据。

研究阐明Emestrin A 复杂结构的生物合成机制，揭示真菌 P450 酶在构建复杂天然产物方面的高度潜能，为抗肿瘤先导化合物的生物合成、结构改造及新药研发提供了理论支撑。

据悉，张勇慧教授、叶英副教授、刘俊军副教授为论文通讯作者，博士研究生余婧雯、赖穗添及药学院李琴副教授为共同第一作者。研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

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https://doi.org/10.1021/acscatal.5c07040